สำนักงานรัฐมนตรี กระทรวงสาธารณสุข เดิมมีชื่อเรียกว่า "สำนักงานเลขานุการรัฐมนตรี กระทรวงสาธารณสุข"  ตั้งอยู่ที่กระทรวงสาธารณสุข วังเทวะเวสม์ กรุงเทพมหานคร จนปี พ.ศ. ๒๕๔๕ ได้เปลี่ยนชื่อเป็น "สำนักงานรัฐมนตรี กระทรวงสาธารณสุข" และได้ย้ายสำนักงานมาตั้งอยู่ ณ กระทรวงสาธารณสุข ถนนติวานนท์ อำเภอเมือง จังหวัดนนทบุรี ตั้งแต่เดือนกุมภาพันธ์ ๒๕๓๗ จนถึงปัจจุบัน

      สำนักงานเลขานุการรัฐมนตรี กำเนิดขึ้นเป็นครั้งแรก ในปี พ.ศ. ๒๔๗๖ โดยพระราชบัญญัติว่าด้วยธรรมนูญราชการฝ่ายพลเรือน พ.ศ. ๒๔๗๖ กำหนดให้กรมเลขานุการรัฐมนตรี เป็นส่วนราชการหน่วยหนึ่งของกระทรวง มีฐานะเสมือนหน่วยงานการเืมือง มีเลขานุการรัฐมนตรีซึ่งมีตำแหน่งทางการเมืองเป็นหัวหน้า ขึ้นตรงต่อรัฐมนตรีว่าการกระทรวงฯ ต่อมา พระราชบัญญัติว่าด้วยระเบียบราชการบริหารแห่งราชอาณาจักรสยาม พ.ศ. ๒๔๗๖ ได้เปลี่ยนชื่อกรมเลขานุการรัฐมนตรี เป็นสำนักงานเลขานุการรัฐมนตรี และพระราชบัญญัติฉบับนี้ ได้ระบุหน้าที่ของสำนักงานเลขานุการรัฐมนตรีขึ้นไว้เป็นครั้งแรกอย่างกว้างๆว่า ให้มีหน้าที่เกี่ยวกับราชการทางการเมือง นอกจากนี้ พระราชบัญญัติปรับปรุงกระทรวง ทบวง กรม พ.ศ. ๒๔๗๖ ซึ่งกำหนดให้มีการจัดตั้งกระทรวง ทบวง กรมต่างๆขึ้นมา ก็ไ้ด้กำหนดให้มีสำนักงานเลขานุการรัฐมนตรี เป็นส่วนราชการหน่วยหนึ่งของกระทรวง และให้มีสำนักงานเลขานุการรัฐมนตรี (ปัจจุบันคือ สำนักเลขาธิการนายกรัฐมนตรี) เป็นราชการหน่วยหนึ่งของสำนักนายกรัฐมนตรี เหมือนกับสำนักงานเลขานุการรัฐมนตรีในกระทรวงอื่นๆ 

      ต่อมาในปีเดียวกันนี้ ได้มีพระราชกฤษฎีกาจัดวางระเบียบราชการของสำนักงานและกรมในกระทรวงต่างๆ ทั้งนี้ ได้มีการแบ่งสำนักงานเลขานุการรัฐมนตรี และสำนักงานเลขานุการนายกรัฐมนตรี ออกเป็น ๒ แผนก คือ ๑) แผนกการเมือง ๒) แผนกตรวจสอบเรื่องราวและความเห็น ส่วนตำแหน่งของเจ้าหน้าที่ในแต่ละแผนกกำหนดให้เป็นตำแหน่งข้าราชการพลเรือน ตามมาตรา ๖ แห่งพระราชบัญญัติระเบียบข้าราชการพลเรือน พ.ศ. ๒๔๗๖ 

      ต่อมาเมื่อวันที่ ๑ พฤศจิกายน ๒๕๓๓ สำนักงาน ก.พ. ได้กำหนดแผนอัตรากำลัง ๓ ปี (พ.ศ. ๒๕๓๓ - ๒๕๓๕) ของสำนักงานเลขานุการรัฐมนตรี กระทรวงสาธารณสุข โดยกำหนดโครงสร้างการแ่บ่งงานออกเป็น ๓ ฝ่าย คือ ฝ่ายบริหารงานทั่วไป ฝ่ายเรื่องราวร้องทุกข์ และฝ่ายการเมืองและประสานนโยบาย จนถึงวันที่ ๑๗ ตุลาคม ๒๕๔๐ สำนักงาน ก.พ. ได้ปรับปรุงส่วนราชการ และกำหนดตำแหน่งใหม่ในสำนักงานเลขานุการรัฐมนตรี กระทรวงสาธารณสุข โดยแบ่งส่วนราชการออกเป็น ๒ ฝ่าย ๓ กลุ่มงาน คือ ฝ่ายบริหารงานทั่วไป ฝ่ายเรื่องราวร้องทุกข์และการเมือง กลุ่มประชาสัมพันธ์และวิเทศสัมพันธ์ กลุ่มช่วยอำนวยการ และกลุ่มระบบข้อมูลและแผนงาน

      สืบเนื่องจากการประกาศใช้ พ.ร.บ. ระเบียบบริหารราชการแผ่นดิน (ฉบับที่ ๕) พ.ศ. ๒๕๔๕ และ พ.ร.บ. ปรับปรุงกระทรวง ทบวง กรม พ.ศ. ๒๕๔๕ จึงได้มีการออกกฎกระทรวงแบ่งส่วนราชการสำนักงานรัฐมนตรี กระทรวงสาธารณสุข พ.ศ. ๒๕๔๕ โดยให้แบ่งส่วนราชการออกเป็น ๑ งาน ๒ กลุ่มงาน คือ งานบริหารทั่วไป กลุ่มงานประสานการเมือง และกลุ่มงานสนับสนุนวิชาการ ตั้งแต่วันที่ ๙ ตุลาคม ๒๕๔๕